Científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford han descubierto que la ketamina funciona al menos parcialmente como un antidepresivo al activar el sistema opioide del cerebro.

Los científicos afirman que los efectos antidepresivos de la ketamina están relacionados con el sistema opioide en el cerebro

El hallazgo anula las creencias anteriores de que los efectos antidepresivos del medicamento se deben únicamente a su efecto sobre el sistema de glutamato. Estas creencias llevaron al uso generalizado de la ketamina para el tratamiento de la depresión y provocaron el desarrollo de drogas bloqueadoras de glutamato para su uso como antidepresivos.

El nuevo hallazgo también destaca la interacción entre la depresión, el dolor y la adicción a los opiáceos, y presenta una oportunidad para que los médicos reformulen los enfoques de tratamiento para las tres crisis de salud pública más importantes de la actualidad.

Se cree que la investigación es la primera en abordar cómo funciona la ketamina en el cerebro humano para aliviar la depresión. Un artículo que describe el trabajo será publicado hoy en el American Journal of Psychiatry.

“Antes de hacer el estudio, no estaba seguro de que la ketamina realmente funcionara para tratar la depresión. Ahora sé que las drogas funcionan, pero no funciona como todos pensaban que estaba funcionando”, dijo Alan Schatzberg, MD, Kenneth T Norris Jr. Profesor de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento, que comparte la autoría Senior del trabajo con Carolyn Rodriguez, MD, Ph.D., Profesora Asistente de Psiquiatría y Ciencias de la Conducta.

Los orígenes de la ketamina

La ketamina se desarrolló en la década de 1960 y se ha utilizado durante décadas como anestésico durante la cirugía. Puede causar efectos secundarios disociativos, incluidas las alucinaciones, y se ha utilizado como droga recreativa. Si se usa regularmente, puede conducir a la dependencia.

Aunque la Administración de Alimentos y Medicamentos no ha aprobado el uso del medicamento para la depresión, algunos médicos lo han recetado como “no indicado” en los últimos años como un antidepresivo rápido pero de acción corta. Los antidepresivos tradicionales, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, tardan entre cuatro y seis semanas en experimentar dos tercios de los pacientes que los prueban. Las clínicas independientes de ketamina han surgido en todo el país para administrar costosas infusiones intravenosas de ketamina a los pacientes, a pesar de que algunos científicos han advertido que no es suficiente para ser ampliamente utilizado para la depresión.

Las infusiones de ketamina también se usan para tratar el dolor crónico, que es una afección común en pacientes deprimidos. Exactamente cómo se mitiga el dolor por ketamina no se entiende completamente, pero se sabe que funciona al menos en parte en el sistema opioide. Los investigadores de Stanford querían ver si los efectos antidepresivos de la ketamina también se generaban por la activación del sistema opioide por la ketamina. Intentaron responder a esta pregunta a través de un pequeño ensayo clínico en el que las personas con depresión recibieron bloqueadores de los receptores de opioides antes de tomar ketamina.

El estudio incluyó adultos con depresión resistente al tratamiento, lo que significa que su condición no mejoró después de múltiples esfuerzos de tratamiento. Doce participantes recibieron infusiones de ketamina dos veces al día, precedidas por naltrexona, un bloqueador de los receptores opioides y una vez con placebo. Ni a los participantes del estudio ni a los investigadores se les informó si se administró un fármaco activo o placebo durante cada prueba. Los investigadores encontraron que la ketamina redujo los síntomas depresivos en aproximadamente 90 por ciento durante tres días en más de la mitad de los participantes cuando se administró con un placebo, pero prácticamente no tuvo efecto sobre los síntomas depresivos cuando fue precedida por naltrexona.

“Este fue un estudio puramente mecánico, no un ensayo de tratamiento”, dijo Nolan Williams, MD, profesor clínico asociado de psiquiatría y ciencias del comportamiento. “Y los resultados fueron tan claros que finalizamos el estudio temprano para evitar exponer a pacientes adicionales al tratamiento de combinación ineficaz”. Williams comparte la autoría principal del artículo con Boris Heifets, MD, Ph.D., profesor clínico asociado de anestesiología, medicina perioperatoria y analgésica.

Debido a que el campo de la anestesia durante mucho tiempo se ha considerado ketamina específicamente como un medicamento no opioide, Heifets se mostró escéptico cuando Williams se acercó a él para unirse al esfuerzo de investigación. “Todo lo que me enseñaron y todo lo que siempre les he enseñado a mis alumnos: toda la evidencia respalda el hecho de que la ketamina no es opioide”, dijo. “Realmente me sorprendieron los resultados”.

Comprender cómo funciona

Aunque algunos estudios pequeños han demostrado que la ketamina tiene efectos antidepresivos rápidos, aunque transitorios, Schatzberg dijo que los investigadores querían entender cómo funciona la ketamina. Dijo que llegó a sospechar que los efectos de la ketamina podrían estar relacionados con el sistema opioide del cerebro cuando Rodríguez publicó un informe sobre la capacidad de la ketamina para reducir los síntomas del trastorno obsesivo compulsivo, que era similar a la investigación previa de Stanford con morfina opioide.

La hipótesis prevaleciente para el efecto antidepresivo de la ketamina fue que el fármaco está bloqueado por un receptor de glutamato, un neurotransmisor excitatorio en el cerebro que está implicado en la memoria y el aprendizaje. “Pero el mecanismo de ketamina es complejo, ya que actúa sobre muchos tipos de receptores diferentes más allá de los receptores de glutamato, y actúa en tres fases distintas: efectos rápidos, efectos sostenidos y regreso a la línea de base”, dijo Rodríguez.

Schatzberg señaló que ningún otro bloqueador de los receptores de glutamato tiene un efecto antidepresivo como la ketamina y que los intentos de desarrollar medicamentos similares han fracasado en gran medida.

La ketamina funciona tan rápido como un antidepresivo: activa los receptores opioides del cerebro durante su primera fase de actividad. El sistema de glutamato puede ser responsable de los efectos secundarios después de que la ketamina se metaboliza, dijeron.

Los autores dicen que el descubrimiento del papel del sistema opioide en los efectos antidepresivos de la ketamina es fundamental en el esfuerzo por desarrollar nuevos antidepresivos. Por ejemplo, los bloqueadores de los receptores de glutamato pueden no tener efectos antidepresivos rápidos, a menos que también incluyan el sistema opioide, dijo Williams.

“La psiquiatría usó opioides, barbitúricos y altas dosis de estimulantes para tratar la depresión hace 50 o 60 años”, dijo Schatzberg. “Tenemos que investigar adecuadamente los riesgos asociados con el uso de drogas de abuso, incluso en dosis bajas, para tratar la depresión. No se limita a la ketamina , y otros medicamentos antidepresivos que se dirigen al sistema opioide también están en desarrollo”.

Mientras que un opioide estándar como la morfina inicialmente tiene un efecto antidepresivo, promueve la depresión después del uso repetido, dijo Williams. Las personas que están deprimidas toman hasta 2,4 veces más opiáceos inmediatamente después de cirugías dolorosas que aquellos que no están deprimidos, dijo. “Realmente existe un vínculo entre la depresión, el dolor y el uso de opiáceos”, dijo Heifet. “No puedes ir tras uno sin dirigirte a otros”.