Los científicos han revelado una nueva forma de superar la resistencia a la quimioterapia en la leucemia mieloide aguda. Si el avance en el laboratorio se traduce a la clínica, podría mejorar enormemente las perspectivas de supervivencia de las personas con

Tal avance podría significar una mejor oportunidad de supervivencia para las personas con LMA

Investigadores del Hospital de Ottawa y la Universidad de Ottawa, ambos en Canadá, vieron que la falta de una proteína llamada MTF2 ayuda a alterar la expresión génica en las células de leucemia mieloide aguda (LMA) de tal manera que desarrollarán resistencia a la quimioterapia.

Las células de LMA deficientes en MTF2, hallaron los científicos, sobreexpresan un gen que promueve el cáncer llamado MDM2 . Bloquea la proteína p53 supresora de tumores e interrumpe el proceso del ciclo celular que conduce a la muerte celular cuando la quimioterapia daña las células.

Luego probaron el efecto de bloquear MDM2 en un modelo de ratón de LMA quimiorresistente. Todos los ratones que recibieron el tratamiento junto con la quimioterapia sobrevivieron y mostraron una “remisión completa”, mientras que los que solo recibieron quimioterapia murieron.

Un informe sobre el estudio 2, junto con una descripción detallada de los mecanismos subyacentes de expresión génica involucrados, ahora se presenta en la revista Cancer Discovery .

El autor principal del estudio William Stanford, que es profesor en la Universidad de Ottawa y también trabaja como científico principal en el Hospital de Ottawa, dice que el equipo se quedó “impresionado” por los resultados.

“Si estos hallazgos”, continúa, “se sostienen en ensayos clínicos, podríamos tener un nuevo tratamiento para las personas que casi seguramente morirían de su enfermedad hoy”.

LMA y quimiorresistencia

La LMA es un cáncer de la sangre que comienza en la médula ósea, que es donde el cuerpo produce nuevas células sanguíneas. El cáncer pronto se propaga en el torrente sanguíneo. En algunos casos 2, también se puede diseminar a otras partes del cuerpo, como el hígado, el bazo, el sistema linfático, los testículos, el cerebro y la médula espinal.

Aunque es raro, la LMA es el cáncer de sangre más común en adultos. Por lo general, ataca después de los 45 años, pero también puede afectar a personas más jóvenes, incluidos los niños. El riesgo promedio de desarrollar LMA durante la vida de una persona en los Estados Unidos es de alrededor del 0.5 por ciento.

Superar la resistencia a la quimioterapia es un desafío importante en el tratamiento de la LMA. La mayoría de las personas que mueren de la enfermedad sucumben debido a la quimiorresistencia. Alrededor de un tercio de las personas no responde en absoluto, mientras que entre el 40 y el 50 por ciento podría responder al principio, pero luego su cáncer regresa.

En trabajos anteriores, el profesor Stanford y su equipo descubrieron que el MTF2 era importante para producir sangre. Establecieron esta nueva investigación para explorar el papel de la proteína en el cáncer.

MTF2 ayuda a bloquear el gen que promueve el cáncer

Usando muestras tomadas de personas con LMA, el equipo descubrió que la posibilidad de seguir vivo 5 años después de comenzar la quimioterapia era tres veces mayor en aquellos que tenían “actividad normal de MTF2” en sus células LMA en comparación con aquellos con baja actividad.

Al principio, pensaron en usar MTF2 como biomarcador para identificar qué personas con LMA podrían beneficiarse más de los tratamientos experimentales.

“Pero entonces”, explica el profesor Stanford, “empezamos a pensar que si pudiéramos entender qué hacía MTF2, tal vez podríamos usar esta información para desarrollar un nuevo tratamiento”.

Luego profundizaron en las actividades de MTF2 y revelaron que la proteína cambió la expresión génica al permitir que las etiquetas químicas se colocaran cerca del gen promotor del cáncer MDM2 . Las etiquetas reducen la expresión del gen.

Cuando el equipo expuso células de LMA con actividad normal de MTF2 a la quimioterapia, experimentaron el destino normal de las células dañadas: un tipo de muerte celular programada llamada apoptosis. Esto se debió a que la presencia de MTF2 habilitó la etiqueta química que inhibe MDM2 .

Sin embargo, las células LMA con baja actividad de MTF2 no tenían la capacidad de colocar etiquetas cerca de MDM2 y reducir su expresión. Por lo tanto, no entraron en el camino de la muerte celular y continuaron viviendo y dividiéndose, incluso cuando el equipo los expuso a altas cantidades de quimioterapia.

Bloqueadores MDM2 con quimioterapia

Luego, los investigadores probaron medicamentos que bloquean MDM2 en modelos de ratón de LMA. Diseñaron los modelos utilizando células LMA quimiorresistentes de humanos.

Todos los ratones que recibieron los bloqueadores de MDM2 y la quimioterapia sobrevivieron al estudio de 4 meses, mientras que los que solo recibieron quimioterapia murieron.

El autor principal del estudio, el Dr. Caryn Y. Ito, investigador principal del Hospital de Ottawa, dice que están muy alentados por los datos preclínicos del estudio en animales.

Todavía hay mucho trabajo por hacer, como encontrar los medicamentos adecuados para un ensayo y desarrollar una prueba para identificar a los pacientes con mayor probabilidad de responder al tratamiento experimental.

” Nos sorprendieron totalmente los hallazgos, que esperamos trasladar a la clínica pronto”.

Dr. Caryn Y. Ito


Referencias
  1. Cancer Discovery – La orientación del eje MTF2-MDM2 sensibiliza la leucemia mieloide aguda refractaria a la quimioterapia http://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2018/10/12/2159-8290.CD-17-0841
  2. Sociedad Americana del Cáncer – ¿Qué es la leucemia mieloide aguda (LMA)? https://www.cancer.org/cancer/acute-myeloid-leukemia/about/what-is-aml.html