La inflamación crónica desempeña un papel fundamental en la administración sostenida de la nueva terapia de distrofia muscular

Los macrófagos, un tipo de glóbulo blanco que interviene en la inflamación, toman rápidamente un medicamento aprobado recientemente para la distrofia muscular de Duchenne (DMD) y promueven su suministro sostenido a fibras musculares regeneradoras mucho después de que la droga haya desaparecido de la circulación, un estudio modelo experimental liderado por Investigadores del Sistema Nacional de Salud de los Niños.

La inflamación crónica desempeña un papel fundamental en la administración sostenida de la nueva terapia de distrofia muscular
La inflamación crónica desempeña un papel fundamental en la administración sostenida de la nueva terapia de distrofia muscular

El estudio, publicado en línea el 16 de octubre de 2017 en Nature Communications, detalla los mecanismos celulares del suministro de medicamentos antisentido morfolino a los músculos, mejorando la comprensión de cómo estos medicamentos se dirigen al tejido muscular y sugieren una vía para mejorar los tratamientos para DMD, una enfermedad devastadora que actualmente no tiene cura.

Duchenne es la forma más común y grave de distrofia muscular y afecta aproximadamente a 1 de cada 5,000 niños en todo el mundo. La enfermedad es causada por mutaciones en el gen DMD ligado a X. La DMD se caracteriza por una degeneración muscular significativa, la regeneración, la inflamación y la fibrosis aumentadas, lo que lleva a una pérdida y debilidad muscular progresiva, explica el co-líder del estudio, James S. Novak, Ph.D., investigador principal en Centro de Investigación de Medicina Genética Infantil. Las mutaciones en el gen DMD conducen a una falta de distrofina funcional, una proteína crítica para mantener el soporte estructural en el músculo sano. La mayoría de los niños con DMD pierden la capacidad de caminar por su adolescencia. La esperanza de vida para las personas con esta enfermedad rara vez se extiende más allá de los 30 años.

Hasta hace poco, las únicas terapias farmacéuticas para DMD estaban dirigidas a los síntomas, en lugar de a su causa genética radical. Sin embargo, en septiembre de 2016, la FDA aprobó el primer medicamento de omisión de exón para DMD para restablecer la expresión de proteínas de distrofina en el músculo. Eteplirsen, un oligómero morfolino fosforodiamidado antisentido, ha demostrado ser prometedor en estudios preclínicos, pero los resultados de ensayos clínicos han mostrado una producción variable y esporádica de distrofina en los músculos de las personas que la reciben.

Debido a que la medicación se desvanece de la circulación de la sangre pocas horas después de la administración, los esfuerzos de investigación del Centro de Investigación de Medicina Genética Infantil se han centrado en el mecanismo de entrega al músculo y en las formas de aumentar su absorción celular, y por extensión, su efectividad. Sin embargo, los investigadores entienden poco acerca de cómo este medicamento realmente se entrega a las fibras musculares o cómo la patología de la enfermedad impacta este proceso, un conocimiento que podría ofrecer nuevas formas de aumentar su eficacia y su entrega, dice Terence Partridge, Ph.D. co- líder e investigador principal en Centro de Investigación de Medicina Genética Infantil.

Para investigar esta pregunta, Novak, Partridge y sus colegas usaron un modelo experimental de DMD que lleva una versión del gen DMD defectuoso que, al igual que sus homólogos humanos, destruye la expresión de distrofina. Para rastrear la ruta del oligómero fosforodiamidato morfolino (PMO) en las fibras musculares, lo etiquetaron con una etiqueta fluorescente. El medicamento viajó al músculo pero solo se localizó en manchas de músculo regenerador donde se acumuló dentro de los macrófagos infiltrantes, células inmunes involucradas en la respuesta inflamatoria que acompaña a este proceso. Mientras que la PMO se elimina rápidamente de la sangre, el medicamento permaneció en estas células inmunes durante hasta una semana y posteriormente ingresó a las células madre musculares, lo que permite el transporte directo a las fibras musculares regeneradoras. Mediante la coadministración de la PMO con un análogo de nucleótido de ADN rastreable, el equipo de investigación pudo definir la etapa durante el proceso de regeneración que promueve una mayor captación de células madre musculares y una expresión eficaz de distrofina en las fibras musculares.

“Estos macrófagos parecen extender el período de disponibilidad de este medicamento a las células satélite y las fibras musculares en estos sitios”, explica Partridge. “Dado que los macrófagos están actuando como depósitos de almacenamiento a largo plazo para el suministro prolongado a las fibras musculares, posiblemente podrían representar nuevos objetivos terapéuticos para mejorar la absorción y la administración de este medicamento al músculo”.

La investigación futura para este grupo se centrará en probar si los macrófagos podrían usarse como vectores de administración eficientes para transportar eteplirsen al músculo, lo que evitaría la rápida eliminación actualmente asociada con el suministro intravenoso.

“Entender exactamente cómo se administran las diferentes clases de fármacos de omisión de exón al músculo podría abrir nuevas posibilidades para mejorar la terapéutica futura y mejorar el beneficio clínico para los pacientes”, agrega Novak.

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