Por primera vez, los científicos han realizado la edición de genes prenatales para prevenir un trastorno metabólico letal en animales de laboratorio, lo que ofrece la posibilidad de tratar enfermedades congénitas humanas antes del nacimiento. Los investigadores ofrecen una prueba de concepto para el uso prenatal de una herramienta sofisticada de baja toxicidad que edita de manera eficiente los bloques de construcción de ADN en los genes causantes de enfermedades.

Guiada por CRISPR, la edición de genes prenatales muestra una prueba de concepto en el tratamiento de enfermedades antes del nacimiento
Guiada por CRISPR, la edición de genes prenatales muestra una prueba de concepto en el tratamiento de enfermedades antes del nacimiento

Por primera vez, los científicos han realizado la edición de genes prenatales para prevenir un trastorno metabólico letal en animales de laboratorio, lo que ofrece la posibilidad de tratar enfermedades congénitas humanas antes del nacimiento. Publicado hoy en Nature Medicine, una investigación del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) y la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania ofrece prueba de concepto para el uso prenatal de una herramienta sofisticada de baja toxicidad que edita de manera eficiente los bloques de construcción de ADN en genes causantes de enfermedades.

Con el uso de las herramientas de edición de genes CRISPR-Cas9 y editor de base 3 (BE3), el equipo redujo los niveles de colesterol en ratones sanos tratados en el útero dirigiéndose a un gen que regula esos niveles. También utilizaron la edición de genes prenatales para mejorar la función hepática y prevenir la muerte neonatal en un subgrupo de ratones diseñados con una mutación que causó la enfermedad hepática letal tirosinemia hereditaria tipo 1 (HT1).

La HT1 en humanos generalmente aparece durante la infancia y, a menudo, se puede tratar con un medicamento llamado nitisinona y una dieta estricta. Sin embargo, cuando los tratamientos fallan, los pacientes corren el riesgo de insuficiencia hepática o cáncer de hígado. El tratamiento prenatal podría abrir una puerta a la prevención de enfermedades, para HT1 y potencialmente para otros trastornos congénitos.

“Nuestro objetivo final es traducir el enfoque utilizado en estos estudios de prueba de concepto para tratar enfermedades graves diagnosticadas en una etapa temprana del embarazo”, dijo el co-líder del estudio, William H. Peranteau, MD, cirujano pediátrico y fetal en el Centro para Fetal de CHOP. Diagnostico y tratamiento. “Esperamos ampliar esta estrategia para intervenir prenatalmente en enfermedades congénitas que actualmente no tienen un tratamiento efectivo para la mayoría de los pacientes y que resultan en muerte o complicaciones graves en los bebés”.

“Utilizamos la edición de la base para desactivar los efectos de una mutación genética causante de la enfermedad”, dijo el co-líder del estudio Kiran Musunuru, MD, PhD, MPH, profesor asociado de Medicina Cardiovascular en Penn. “También planeamos usar la misma técnica de edición de base no solo para interrumpir los efectos de una mutación, sino para corregirla directamente”. Musunuru es un experto en tecnología de edición de genes y demostró anteriormente que se puede usar para reducir los niveles de colesterol y grasa en la sangre, lo que podría llevar al desarrollo de una “vacunación” para prevenir enfermedades cardiovasculares.

En este estudio, los científicos utilizaron el editor base 3 (BE3), que toma repeticiones palindrómicas cortas intercaladas regularmente intercaladas (CRISPR), se une a una proteína 9 asociada a CRISPR modificada para formar una versión parcialmente activa de la herramienta CRISPR-Cas 9, y lo utiliza como un dispositivo homing para transportar una enzima a una ubicación genética altamente específica en las células hepáticas de los ratones fetales. La enzima modificó químicamente la secuencia genética dirigida, cambiando un tipo de base de ADN a otra. BE3 es potencialmente más seguro que CRISPR-Cas9, ya que no corta completamente la molécula de ADN y la deja vulnerable a errores imprevistos cuando se repara el corte, como se ha visto con la herramienta CRISPR-Cas9.

Después del nacimiento, los ratones en el estudio llevaron cantidades estables de células hepáticas editadas hasta tres meses después del tratamiento prenatal, sin evidencia de edición no deseada, fuera del objetivo en otros sitios de ADN. En el subgrupo de ratones con bioingeniería para el modelo HT1, BE3 mejoró la función hepática y preservó la supervivencia. Los ratones tratados con BE3 también fueron más saludables que los ratones que recibieron nitisinona, el tratamiento de primera línea actual para los pacientes con HT1.

Para administrar CRISPR-Cas9 y BE3, los científicos utilizaron vectores de adenovirus, que a menudo se han utilizado en experimentos de terapia génica. Debido a que la investigación previa en terapia génica ha demostrado que los vectores de adenovirus pueden causar respuestas no intencionadas y, en ocasiones, perjudiciales para el sistema inmunitario del huésped, el equipo está investigando métodos alternativos de administración, como las nanopartículas lipídicas, que tienen menos probabilidades de estimular respuestas inmunitarias no deseadas.

Una dirección futura para el equipo, además de utilizar la edición básica para corregir directamente las mutaciones causantes de la enfermedad, será investigar su aplicación a otras enfermedades, incluidas las que se basan en órganos más allá del hígado.

“Se debe hacer una cantidad significativa de trabajo antes de que la edición del gen prenatal se pueda traducir a la clínica, incluidas las investigaciones sobre mecanismos de entrega más relevantes desde el punto de vista clínico y garantizar la seguridad de este enfoque”, dijo Peranteau, quien agregó: “No obstante, estamos entusiasmados. sobre el potencial de este enfoque para tratar enfermedades genéticas del hígado y otros órganos para los cuales existen pocas opciones terapéuticas “.

Los fondos para este trabajo provinieron de los Institutos Nacionales de la Salud (HL007843, HL118744, HL126875, TR001878), el Centro de Enfermedades Huérfanas UPenn, el Fondo Familiar Winkelman para la Innovación Cardiovascular y obsequios familiares para el Hospital de Niños de Filadelfia.


Referencia:

Avery C. Rossidis, John D. Stratigis, Alexandra C. Chadwick, Heather A. Hartman, Nicholas J. Ahn, Haiying Li, Kshitiz Singh, Barbara E. Coons, Li Li, Wenjian Lv, Philip W. Zoltick, Deepthi Alapati, William Zacharias, Rajan Jain, Edward E. Morrisey, Kiran Musunuru, William H. Peranteau. En el útero Edición terapéutica mediada por CRISPR de genes metabólicos . Medicina de la Naturaleza , 2018; 24 (10): 1513 DOI: 10.1038 / s41591-018-0184-6 – https://www.nature.com/articles/s41591-018-0184-6


Citar esta página:

Hospital Infantil de Filadelfia. “Guiada por CRISPR, la edición de genes prenatales muestra una prueba de concepto en el tratamiento de enfermedades antes del nacimiento”. Ciencia diaria. Consultas de Salud, 10 de octubre de 2018. <https://www.saludconsultas.org/guiada-por-crispr-la-edicion-de-genes-prenatales-muestra-una-prueba-de-concepto-en-el-tratamiento-de-enfermedades-antes-del-nacimiento/124619>.