La proteína p53 desempeña un papel importante en la prevención de la formación y propagación del cáncer, pero una versión mutante deshace fácilmente todo su buen trabajo. Un nuevo estudio investiga cómo sucede esto y analiza las implicaciones clínicas de esta interacción.

¿Cómo un “gemelo malvado” de una proteína promueve el crecimiento del cáncer?

El gen p53 promueve la expresión de la proteína p53, que ayuda a mantener la salud celular y tiene un papel protector contra la formación de cáncer.

Sin embargo, los investigadores han encontrado que muchas formas de cáncer humano presentan mutaciones de la proteína p53.

Recientemente, los especialistas del Instituto de Investigación Médica Walter y Eliza Hall en Melbourne y la Universidad de Melbourne, ambos en Australia, han estado estudiando el papel de la p53 mutada en el desarrollo del cáncer.

El Dr. Brandon Aubrey, el Prof. Andreas Strasser, la Dra. Gemma Kelly, el Prof. Gordon Smyth y el Dr. Yunshun Chen lideraron forman parte de este complejo estudio, cuyos hallazgos aparecen ahora en la revista Genes and Development.

“La proteína p53 juega un papel crítico en muchas vías que previenen el cáncer, como reparar el ADN o matar células si tienen un daño irreparable en el ADN”, explica el Dr. Kelly.

“Los defectos genéticos en p53 se encuentran en la mitad de todos los cánceres humanos, pero exactamente cómo estos cambios interrumpen la función de p53 ha sido durante mucho tiempo un misterio”, agrega.

Las proteínas mutantes son astutas

Las proteínas p53 saludables protegen al cuerpo contra el cáncer, ya sea protegiendo la salud de las células y reparando cualquier daño en el ADN que pueda conducir al desarrollo del cáncer o simplemente destruyendo las células que no se pueden reparar.

Normalmente, señala el Dr. Kelly, cada célula lleva dos copias del gen p53. A veces, sin embargo, una de estas copias puede mutar, lo que lleva a la producción de proteínas p53 anormales.

“Al inicio del desarrollo del cáncer, una copia del gen puede sufrir un cambio repentino y permanente a través de la mutación, mientras que la otra copia del gen permanece normal. Esto hace que la célula produzca una mezcla de versiones normales y mutantes de la proteína p53”. El investigador lo explica.

En su estudio, los científicos encontraron que la proteína p53 mutante bloquea la actividad protectora de la proteína p53 normal.

“Encontramos que la proteína p53 mutante puede unirse y ‘atacar’ a la proteína p53 normal, impidiéndole realizar funciones protectoras como la reparación del ADN”, dice el Dr. Kelly. “Esto hace que la célula tenga más probabilidades de sufrir más cambios genéticos que aceleren el desarrollo del tumor”.

Sin embargo, todo el panorama es mucho más complejo. Resulta que el p53 mutante no impide que el p53 normal realice toda su actividad normal. En cambio, el “gemelo malvado” solo bloquea ciertas vías, de modo que la p53 normal ya no puede defender la salud celular, pero puede “alimentar” a los tumores cancerosos una vez que aparecen.

“Las proteínas mutantes son astutas: mientras que evitan que p53 active las vías que protegen contra el cáncer, aún permiten que p53 active las vías que promueven el crecimiento tumoral. El papel de p53 en el cáncer es claramente más complicado de lo que esperábamos”.

Dra. Gemma Kelly

No está claro cómo funciona p53 dentro de los tumores

“Los científicos han estado debatiendo cómo el p53 mutante contribuye al desarrollo del cáncer durante décadas”, señala el Prof. Strasser. “Un campo sostiene que el p53 mutante actúa atacando la proteína normal y bloqueando sus funciones protectoras naturales. El otro campo argumenta que el p53 mutante se vuelve deshonesto y desempeña nuevas funciones que promueven el desarrollo del tumor”, dice.

Los hallazgos del estudio ahora acercan a la comunidad científica a comprender cómo el p53 mutante apoya el crecimiento del cáncer al mostrar que el factor clave es su interacción con su “doble” protector.

“Nuestro trabajo”, agrega el profesor Strasser, “muestra claramente que durante el desarrollo del cáncer, el ‘abordaje’ de la p53 normal es el más significativo. Esto desactiva selectivamente ciertas funciones normales de la p53, pero no todas”.

Sin embargo, los investigadores admiten que tendrán que realizar más estudios para comprender cómo funciona la p53 dentro de los tumores de cáncer ya establecidos, ya que esto tendrá una importante influencia en el desarrollo de mejores terapias en el futuro.

“Los tumores establecidos a menudo han perdido la copia normal de su gen p53 y solo producen la proteína p53 mutante”, explica el Dr. Kelly.

“Si p53 mutante actúa atacando p53 normal, entonces ya no puede jugar un papel en tumores establecidos donde no se produce p53 normal”, especula, señalando que “esto significaría que los fármacos que bloquean p53 mutante no tendrían ningún beneficio clínico”.

“A la inversa”, dice ella, “si el p53 mutante tiene nuevas actividades que promueven el cáncer en tumores establecidos, entonces un medicamento que bloquea específicamente el p53 mutante podría ser beneficioso para tratar a miles de pacientes”.


Referencias
  1. La proteína supresora de tumores p53 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22268/
  2. Mutante p53 en cáncer: nuevas funciones y oportunidades terapéuticas https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(14)00037-3
  3. El TRP53 mutante ejerce un efecto dominante negativo negativo selectivo del gen diana para impulsar el desarrollo del tumor http://genesdev.cshlp.org/content/32/21-22/1420